OSTEOARTRITIS – SAVREMENA DIJAGNOSTIKA I TERAPIJA

Autor: Prof. dr Sandra Živanović, reumatolog

Osteoartritis je bolest lokomotornog sistem koja pripada grupi najčešćih reumatičnih bolesti – degenerativnih oboljenja zglobova. Praktično nikada ne dovodi do smrti pacijenta, ali je zbog svog progresivnog karaktera uzrok intenzivnih tegoba (bolova, ograničenja kretanja) velikog broja ljudi koje remete obavljanje svakodnevnih aktivnosti, pa čak i samozbrinjavanje. Tipično zahvata zglobove šaka (Heberdenovi i Bušarovi čvorići), noseće zglobove donjih ekstremiteta (kolena, kukove, skočne zglobove) i kičmeni stub (diskartroza i spondiloza).

Osteoartritis je sporoprogresivna bolest, što znači da se simptomi razvijaju postepeno godinama. Osnovni patološki proces se dešava u hrskavici zgloba u kojoj na početku bolesti dolazi do fokalne deterioracije i abrazije. Posle toga, ispod površine kosti nastaje skleroza i cistične formacije, a na zglobnoj površini se formiraju osteofiti. Zadebljanje zglobne kapsule i hronični sinovitis se obično javljaju kasnije, pa je zato u upotrebi ranije češće korišćen naziv osteoartroza. Ali, obzirom na činjenicu da je ovo epizodno, inflamatorno oboljenje sinovijalnih zglobova, osteoartritis je ipak prikladniji naziv.

Epidemiologija osteoartritisa

Sa produženjem životnog veka, u populaciji starijih ljudi, prevalenca osteoartritisa je sve veća. Epidemiološka istraživanja su pokazala da se u visoko razvijenim zemljama sveta u 50% osoba starijih od 40 godina na zglobovima mogu dokazati artrotske promene, ali su u tom dobu pretežno klinički bez simptoma.

Više od 80% ljudi starijih od 56 godina ima radiografske znake osteoartritisa. U starosnoj dobi od 65 godina prevalenca žena je veća i iznosi 68%, dok je kod muškaraca 58%.

Etiologija osteoartritisa

Osteoartritis je multifaktorijalna bolest koja obuhvata pre svega sistemske faktore: godine, pol, hormone, genetske i faktore ishrane. Pored ovih, uzroci mogu biti i  sekundarni, kao što je ranije oštećenje unutrašnjosti zgloba, slabost nosećih mišića, oslabljenost ligamenata ili varus ili valgus deformacije. Takođe do oboljenja mogu da dovedu i spoljašnji faktori koji deluju na zglob, kao što su: specifične aktivnosti, preterana, nepravilna ili nedovoljna fizička aktivnost i gojaznost.

Uzroci biološkog starenja zglobne hrskavice se stalno ispituju. Teorijski se radi o lošem kvalitetu hrskavice i ponavljanim mehaničkim povredama (traumama). Kao uzroci lošeg kvaliteta hrskavice se pominju endokrini razlozi (disfunkcija ovarijuma, poremećaji u finkciji hipofize, štitaste i paraštitaste žlezde), nasledna komponenta i oštećenja u prokrvljenosti (vaskularizaciji) zgloba.

Pitanje naslednosti je davno uočeno, ali još uvek nije detaljno ispitano. Smatra se da se radi o manje vrednom kolagenu koji je posledica promena u samoj aminokiselinskoj strukturi. Delikatne promene u strukturi kolagena tip II (izmena redosleda aminokiselina u α-1 lancu trostrukog heliksa), genetski predodređene, menjaju biomehanička svojstva – umanjuju čvrstinu kolagena tako da u zglobnim hrskavicama koje sadrže ovaj manje vredni kolagen pri delovanju egzogenih stimulusa dolazi do ranog distrofijskog procesa. U više ženskih srodnika u istoj porodici dolazi do pojave poliartikulne artroze, a marker ove genetske predispozicije je A2B8 antigen u HLA haplotipu.

Pateogeneza osteoartritisa

Artroze se definišu kao oštećenja i gubitak zglobne hrskavice, uz proliferaciju okrajaka kosti na rubovima zgloba, bez zapaljenja sinovije, ili je to zapaljenje slabo i sekundarno. Prema tome, patogeneza osteoartroze ne uključuje samo hrskavicu, već i kost i sinoviju.

Mikroskopske promene u osteoartritičnoj hrskavici

Proces progresivnog gubitka zglobne hrskavice se može iz didaktičkih razloga podeliti u tri faze: fazu oštećenja matriksa, odgovor hondrocita na leziju matriksa i fazu umanjenog odgovora hondrocita.

1. Faza oštećenja matriksa

Prve promene matriksa (fibrilacija i/ili hondromalacija) hondrociti detektuju kao promenu osmolarnosti, električnog naboja ili kao stres na ćelijsku membranu prenešen putem makromolekula matriksa.

Kada hondrociti otkriju tkivnu leziju oslobađaju medijatore koji stimulišu tkivni odgovor, kao što je azotni monoksid. Pokreće se proizvodnja proinflamacijskih citokina – faktor nekroze tumora alfa (TNFα) i interleukin 1 (IL-1), koji indukuju aktivnost proteolitičkih enzima, metaloproteinaza (enzimi stromelizin i kolagenaza), a oni dalje razgrađuju makromolekule matriksa. Nastaje enzimska degradacija kolagena IX i XI koji imaju ulogu u u stabilizaciji mreže dominantog kolagena tip II,  održavajući vezu kolagene mreže i proteoglikana. Na taj način se destabilizuje tip II kolagena mreža.

Kidanje kolagene mreže dozvoljava ekspanziju agrekana i povećanje sadržaja vode, što označava ulazak u ireverzibilnu fazu promena. Sinteza nenormalnih komponenti matriksa je vid hondroblastne transformacije metabolizma hondrocita. Dominantni kolagen postaje kolagen tip I. Kolagene fibrile su tanje, poremećen je proces fibrilogeneze kolagena, smanjena je sposobnost agregacije proteoglikana u supramolekulski agrekan, poremećen je odnos keratin i hondroitin sulfata na štetu hondroitin sulfata.

Oligomerni protein matriksa hrskavice – COMP (Cartilage Oligomeric Matrix Protein)   je nekolageni protein matriksa artikularne hrskavice. Ovaj protein ulazi u sastav kolagena tip II, stimuliše i reguliše fibrilogenezu i stabilizuje kolagenu mrežu u hrskavičavom tkivu. Prvi se oslobađa pri kidanju kolagene mreže što rezultira deteriorizacijom hrskavice.

Kod osoba sa zdravom hrskavicom nivo humanog glikoproteina hrskavice (YKL-40) je nizak, dok u uslovima inflamacije ili remodelovanja ekstracelularnog matriksa postoji značajan porast nivoa ovog glikoproteina u serumu.

2.  Odgovor hondrocita na leziju matriksa

Procesima enzimske degradacije takođe se uklanjaju i raščišćavaju oštećene komponente matriksa i iz hondrocita se oslobađaju citokini, faktori rasta: transformišući faktor rasta (TGFβ) i insulinu sličan faktor rasta 1 (IGF1) koji antagonišu efekte proinflamatornih citokina, stimulišu sintezu sastojaka matriksa i ekspresiju tkivnih inhibitora metaloproteinaza (TIMP).

Modulatorni citokini (IL-4, 6, 10, 13) su moćni inhibitori destruktivnih citokina i stimulatori ekspresije  IL-1 receptor antagonista (IL-1Ra). Trombocitni faktor rasta (platelet derived growth factor – PDGF) i fibroblastni faktor rasta (FGF) imaju mitogeni efekat na hondrocite i predpostavlja se njihova uloga u reparatornim procesima u osteoartrotičnoj hrskavici. Mnogi od navedenih faktora imaju sinergistički efekat na anaboličke procese.

Klonovi proliferisanih ćelija okruženi novostvorenim matriksom jedan su od znakova odgovora hondrocita na degeneraciju hrskavice.

3. Faza umanjenog odgovora hondrocita.

Fokalna nekroza hondrocita je čest nalaz u osteoartrotičnoj hrskavici. Višak degradativnih citokina i nedostatak faktora rasta mogu aktivirati gene apoptoze i dovesti do programiranog odumiranja ćelija. Broj apoptoznih ćelija je nekoliko puta veći u osteoartrotičnoj hrskavici nego u zdravom tkivu (54%  prema 10%).

Stepen povećanja sinteze proteoglikana i kolagena u raznim fazama osteoartroze izgleda direktno proporcionalan težini oštećenja zglobne hrskavice.

Artritogeni antigeni nastali degradacijom proteoglikana i/ili kolagena predstavljaju uslov imunskog prepoznavanja  i pokretanja imunološke kaskade, počevši od monocita/makrofaga, kao antigen prezantujućih ćelija, pa sve do sekrecije autoantitela sa formiranjem imunskih kompleksa i aktivacijom kaskade komplementa.

Makroskopske promene u osteoartritičnoj hrskavici

Anatomski – osteoartrotična hrskavica postaje suva, rapava, sa izmenjenim sjajem, uz promene u histološkoj strukturi. Mehanički – hrskavica je manje elastična, jer je biološki smanjena njena sposobnost da koristi neophodne materije, tj. smanjena je respiracija hrskavice.

Kao komplikacija kod artroza se mogu javiti infarkti u hrskavici ili u tkivu ispod hrskavice, pa tako mogu biti stvorene “rupe” u hrskavici, često sa delom hrskavice ili hrskavice i kosti, koji je odvojen od svoje podloge i koji se kreće po zglobu uz stvaranje dodatnih tegoba. Tokom vremena dolazi do fokalne fibrilacije hrskavičave površine i formiranje koštanih prominencija (osteofita). Oni nastaju zbog vaskularne invazije kalcifikovanog sloja hrskavice iz koštane srži nakon čega dolazi do osifikacije (okoštavanja) zahvaćenog polja.

Promene u sinovijskoj membrani

Sinovija, ili sinovijalna membrana, oblaže unutrašnju površinu kapsule zgloba. Bogata je krvnim i limfnim sudovima i nervnim završecima, a dominantni kolagen je tip III.

Funkcija sinovijalne membrane je da omogućava pokrete u zglobu, stvarajući sinovijalnu tečnost koja vlaži i čini glatkom površinu hrskavice tako da ona može svojom elastičnošću da amortizuje pritisak koji se prenosi preko zgloba, čak do 350 kg/cm².

 Sinovijalna tečnost je viskozna, bezbojna do žućkaste boje, specifične težine 1010 do 1012, alkalna je, tj. pH vrednost je 8,2 do 8,4. Uloga joj je mehanička (podmazuje hrskavične površine i omogućava lako pokretanje u zglobu) i nutritivna (svojim sastojcima omogućava ishranu zglobne hrskavice).

Sinovijska tečnost ne predstavlja jednostavan ultrafiltrat plazme, već se u njoj nalaze i produkti sekrecije sinovijskih ćelija, od kojih je za funkciju najvažnija hijaluronska kiselina koja predstavlja osnovu oko koje dolazi do agregacije proteoglikana. Takvi agregati su neophodni radi očuvanja strukturnog i funkcionalnog integriteta zglobne hrskavice i odgovorni su za postojanje posebnih viskozo-elastičnih svojstava sinovijske tečnosti. S obzirom da nema krvne sudove i da je vezivna ploča između kosti i hrskavice praktično nepropusna, hrskavica se ishranjuje upijanjem (imbibicijom) hranljivih materija iz zglobne tečnosti. Zato je osetljiva na različite metaboličke i endokrine poremećaje.

Promene na sinoviji se mogu javiti i u ranoj fazi bolesti, mogu progresivno da napreduju sa povećanjem hondropatije, a samim tim i bola. Inflamacija je obično blaga i nedovoljna da izazove povećanje klasičnih laboratorijskih parametara zapaljenja, ali se može dokazati sinovijskim markerima koji su pokazatelji sinovijske aktivnosti: COMP, YKL-40, hijaluronska kiselina i prokolagen tip III.

Scintigrafski i ehosonografski nalaz pokazuje prisustvo zapaljenja u 51% do čak 79% osteoartrotičnih zglobova.

Degradacija organskih makromolekula i reaktivna aktivacija sinovijske membrane imunološkim i neimunološkim putem posledica su poremećene ravnoteže u citokinskoj mreži. Proinflamacijski citokini IL-1 i TNFα  indukuju i stimulišu zapaljenje. Oni stimulišu svoju vlastitu proizvodnju autokrinim delovanjem na ćelije koje ih seketuju. Parakrinim delovanjem na metaloproteinaze sinoviocita, fibroblasta, hondrocita i  osteocita, na adhezivne molekule postkapilarnih venula vaskularnog endotela, kao i na sekretorne imunokompetentne ćelije (B limfociti i plazmociti) aktiviraju nekoliko osnovnih mehanizama sinovijalne destrukcije. Aktivacijom membranske fosfolipaze A2 u različitim ćelijama se pokreće i ciklooksigenazni i lipooksigenazni put metabolizma arahidonske kiseline. Povećava se količina vazoaktivnih medijatora inflamacije – prostaglandina, leukotrijena, koseoničkih radikala i azotnog oksida.

U toku zapaljenja aktivisane ćelije proizvode i citokine IL-4, IL-10 i TGFβ koji donekle antagonizuju efekte proinflamacijskih citokina različitim mehanizmima kao što su smanjenje broja celularnih receptora, stimulacija ekspresije IL-1 Ra, stimulacija sinteze komponenata matriksa, indukcija ekspresije komponenata TIMP itd.

Usled dugotrajne hiperaktivnosti dolazi do hipertrofije i hiperplazije sinovijske membrane. Bujanje sinovije doprinosi daljem oštećenju hrskavice i subhondralne kosti na principu poremećene ravnoteže između proinflamatornih i antiinflamatornih citokina. Usled hronične infalmacije i traumatskih lezija (hronično krvarenje dokazano u formi pigmenta hemosiderina) sa ožiljnim zaceljivanjem umanjene su sve funkcije sinovijalne membrane, pa i funkcija ishrane hrskavice, što vodi daljoj progresiji degenerativnog procesa.

Promene u subhondralnoj kosti

Makroskopske promene u osteoartrotičnoj hrskavici u vidu fibrilacija, erozija i pukotina dovode do stvaranja mesta na kojima nedostaje hrskavica . U ogoljenoj kosti postoji umnožavanje osteoblasta i stvaranje nove kosti. Ispitivanjem biohemijskoh markera subhondralne kosti pokazano je povećanje koštanog metabolizma skokom enzimske aktivnosti kisele i alkalne fosfataze, kao i povećanjem nivoa osteokalcina u sinovijalnoj tečnosti oštećenih zglobova. U zonama najvećeg opterećenja dolazi do fokalne nekroze izložene subhondralne kosti. Kao posledica lokalne tkivne nekroze nastaju cistične promene. U poznim stadijumima artroze zglobne površine oštećenog zgloba se mogu pokriti regeneratima hrskavice čime je pritisak u zglobu ponovo ravnomernije raspoređen i ciste se često smanjuju ili čak i iščeznu.

Usled ovih promena na hrskavici i subhondralnoj kosti stvaraju se osteofiti. To su fibrozne, hrskavične i koštane tvorevine koje se obično razvijaju na periferiji zgloba (marginalni osteofiti), duž pripoja kapsule (kapsularni osteofiti) ili mogu da štrče sa degenerativno izmenjenih zglobnih površina (centralni osteofiti). U površnim zglobovima osteofiti su palpabilni, mogu biti osetljivi, a u svim zglobovima mogu umanjivati obim pokreta i doprinositi pojavi bola u pokretu.

Obim osteoartritičnog zgloba je bitno izmenjen kako zbog fokalnog gubitka hrskavice i subhondralne kosti tako i zbog novostvorene kosti u formi osteofita mehanizmom enhondralne osifikacije. Ovako izmenjen oblik zgloba vodi dalje, poremećaju funkcije zgloba i daljem procesu degeneracije.

Klinička slika osteoartritisa

Dijagnostičke preporuke za postavljanje dijagnoze osteoartrtritisa iz 2009. godine su: riziko faktori, klinička dijagnoza i radiografija.

Riziko faktori za osteoartritis kolena su: ženski pol, godine, prekomerna telesna težina, povreda zgloba, deformiteti, prerana ili nepravilna upotreba na poslu i rekreaciji, genetska predispozicija (istorijat u porodici) i Heberdenovi noduli na distalnim interfalangealnim zglobovima (DIP) šaka. Preporuke za kliničku dijagnozu OA su fokusirane na:

tri simptoma (bol pri pokretima, kratkotrajna jutarnja ukočenost, i funkcionalna ograničenja) i tri znaka (krepitacije, ograničeni pokreti i koštani izraštaji). Nađeno je da ova tri simptoma i znaka mogu precizno da identifikuju 99% bolesnika sa OA kolena.

Bol u zglobu, kao glavni klinički simptom osteoartroze, obično počinje sa prednje ili unutrašnje strane kolena, mnogo ređe sa spoljne ili zadnje strane, a kasnije zahvata celo koleno. U početku se javlja u toku i posle upotrebe zgloba (pri hodu, naročito po neravnom terenu, uz/niz stepenice, nakon duže aktivnosti), a popušta u toku neupotrebe zgloba i odmora, osim kod prisutne sinovijalne inflamacije kod koje je moguće prisustvo bola i u miru, tokom spavanja. Intenzitet i dužina trajanja bola zavisi pre svega od stepena izraženosti patoloških promena.

Pri kretanju se javljaju krepitacije (sitne i krupne), preskakanja i škripa (tarež) u kolenima. Ograničenje pokreta, naročito savijanja se javlja više godina posle početka bolesti. U početku je blago, a kasnije može biti izuzetno ozbiljno sa posledičnim skraćenjem okolnih mišića u vidu fleksionih kontraktura, naročito četvoroglavog mišića (quadricepsa). Ograničena je sposobnost kretanja, naročito u kasnijoj fazi kada se razviju i poremećaji u osovini kolena. Koštani izraštaji – osteofiti se najčešće prvo javljaju na medijalnim kondilima tibije i femura (asimetrično suženje zglobne pukotine)  i mogu da dovedu do deformacija kostiju zgloba u vidu valgus/varus (X ili O) deformiteta kolena. Otok kolena i strvaranje veće količine tečnosti u kolenu se javljaju u kasnijoj fazi i tada je prisutan i bol noću i u mirovanju. Ukočenja kolena (blokade) su retke i obično su posledica drugih oštećenja zglobne hrskavice ili meniskusa.

Glavni klinički znaci artroze su bolna osetljivost pojedinih tačaka na rubu zgloba ili enteza u blizini zgloba, tvrdo zadebljanje zglobnih okrajaka kosti, a ponekad i uvećanje mase mekih tkiva oko zgloba, krepitacije pri pokretima, izliv u zglobnoj šupljini bez ili sa povišenom temperaturom zgloba, ograničeni i bolni pokreti i nestabilnost zgloba.

Inervacija zglobova potiče od ogranaka perifernih nerava koji prolaze u blizini, ali i od mišićnih ogranaka koji probijaju kapsulu. Neki zglobovi, ukoliko imaju površine koje su u neposrednoj blizini kože (koleno i skočni zglob), dobijaju ogranke i od kožnih nerava, pa se može zaključiti da inervacija svakog zgloba potiče od više senzitivnih korenova. Najveći broj nervnih vlakana pripada tipu tankih mijelinizovanih (tip II) i nemijelinizovanih vlakana (tip IV) koja prenose nocioceptivne informacije. Prag okidanja nocioceptivnih završetaka u zglobu je prilično snižen za vreme zapaljenskih procesa. Primećeno je da nervna vlakna IV tipa putem jednostavnog aksonskog refleksa na svojim krajevima izlučuju supstanciju P i peptid sličan kalcitoninu, čije dejstvo dovodi do održavanja stanja zapaljenja. Utvrđeno je da ove supstancije deluju na zapaljenske ćelije – makrofage, limfocite, mastocite i trombocite.

Između različitih tkiva koji pridonose izvoru bola, sinovijalno tkivo i subhondralna kost ili oba, mogu imati važnu ulogu. Sinovitis je zajednički za bolno osteoartrotično koleno, a veći volumen aspirirane efuzije iz bolnog kolena, predviđa progresiju artroze, definisanu sužavanjem zglobnog prostora.

Metode vizualizacije zgloba

Metoda vizualizacije zgloba mogu biti različite: ultrazvučnim pregledom, upotrebom rendgen zraka, nuklearnom magnetnom  rezonancom, kompjuterizovanom tomografijom, artroskopijom i artrografijom.

1. Ultrazvučni pregled zgloba

Ultrazvučna tehnika pregleda zglobova (artrosonografija)  je preporučena kao zlatni standard u reumatologiji, jer je mnogo senzitivnija od kliničkog pregleda, a daje sigurne i brze podatke. Pregled je neinvazivan i mnogo pristupačniji za korišćenje kod evaluacije velikog broja bolesnika od drugih imaging modaliteta.

Ultrazvuk je veoma koristan u dijagnostikovanju i praćenju zglobne efuzije i sinovitisa, kao i u istraživanju hrskavice. Dokazano je da je ultrazvuk nepobitan instrument za procenu sinovijalne bolesti, sa rezultatima koji su komparabilni i sa MRI i sa artroskopijom.

Artrosonografija je počela lagano da ulazi u kliničku praksu reumatologa davnih sedamdesetih godina prošlog veka. Na početku se samo koristila za diferencijalnu dijagnozu Bekerove ciste, a kasnije i za vizealizaciju površine hrskavice koja nedostaje iregularno i nesimetrično.

Artrosonografija se danas koristi uspešno i za dijagnostikivanje traumatskih lezija medijalnog kolateralnog ligamenta, posteriornog i anteriornog ukrštenog ligamenta, kao i kod patelarne nestabilnosti.

Pre artroplastike kolena je veoma korisno i značajno određivanje pozicije poplitealne arterije, što favorizuje artrosonografiju kao metodu koja može precizno da prikaže sve peri i intraartikularne abnormalnosti.

U ranoj osteoartrozi artrosonografija jasno prikazuje sinovitis.

Preporučuje se za detekciju i lokaciju zglobnih efuzija i sinovitisa, tenosinovitisa i entezitisa, kao i za diferencijaciju kristalnog sinovitisa od osteoartritisa. Artrosonografija može da se koristi za detekciju mekotkivnih abnormalnosti koje se ne mogu otkriti korišćenjem rendgen zraka.

Jedna od prednosti ultrazvučnog pregleda je vizualizacija pri pokretima.

EULAR report, part 1 iz  2005. god. daje preporuku za artrosonografska merenja i tehniku rada. Ultrazvučno se definiše sinovijalna debljina i način pojavljivanja, kao i  veličina efuzije i u zaključku preporučuje artrosonografija kao metoda izbora za prepoznavanje i definisanje sinovijalne inflamacije.

Danas se koristi i power Doppler sonografija za detekciju vaskularizacije u sinovijalnom tkivu, kao i za kontrolu redukcije sinovijalne perfuzije nakon intraartikularne kortikosteroidne injekcije.

Artrosonografija treba da postane rutinska i fundamentalna dijagnostička metoda u radu reumatologa, koja bi pomogla kako u dijagnostici, tako i u terapiji, asistirajući pri aplikaciji intraartikularnih injekcija.

Kvalitet ultrazvučnog pregleda uvek zavisi od tehničke opreme i od individualnih tkivnih karakteristika bolesnika, kao i od iskustva lekara. Standardizacija tehnika i profesionalno znanje znače i kvalitetan pregled. Dostupnost i niska cena, neinvazivnost, brz i precizan prikaz kako normalnih, tako i patoloških mekotkivnih struktura, kao i mogućnost čestih ponavljanja pregleda su prednosti artrosonografije koje je izdvajaju od drugih metoda vizualizacije.

2. Radiološke metode

Radiološke metode, koje uz klinička obeležja, čine, još uvek, u mnogim ordinacjama osnovu za postavljanje dijagnoze nedovoljno su senzitivni da prikažu progresiju bolesti. Na osnovu radiografskog nalaza kolena osteoartroza može biti stepenovana prema Kallgren-Lawrence-ovom skoru od 1-4:

stepen 0: nema znaka artroze

stepen 1: postojanje kratkih osteofita

stepen 2: postojanje dužih osteofita, nepromenjen zglobni prostor

stepen 3: postojanje dužih osteofita, sužen i izmenjen zglobni prostor

stepen 4: postojanje dužih osteofita, nesimetričen, znatno sužen zglobni prostor sa sklerozom subhondralne kosti

Radiografija dozvoljava merenje promena zglobnog prostora u širini, ali ne dozvoljava detekciju ranih strukturalnih promena, niti je to prikladan način praćenja progresije artroze u svakodnevnoj praksi.

Nesklad između radiografskog nalaza u osteoartrozi i događaja u bolnom kolenu u opštoj populaciji su odavno prepoznata i dobro dokumentovana.

Radiografski osteoartroza se može pokazati i kod asimtomatskih članova opšte populacije, nasuprot iskustvenom bolnom zglobu udruženom sa nestabilnošću kod klasičnih modela bolesti.

Uprkos neskladu, bolesnici sa teškom radiološkom bolešću imaju ipak veću prevalencu bola od onih sa manje žestokom radiološkom bolešću. Ovo sugeriše da postoji udruženost između strukturalnih markera bolesti i oboljevanja.

Promena širine zglobnog prostora se sporo odvija, pa je za njenu procenu  upotrebom x zraka potrebno godinu ili dve, za koje vreme zglobno oštećenje znatno progredira. Kada je radiološka dijagnoza postavljena već je nastala značajna zglobna destrukcija.

Konvencionalna radiografija i kompjuterizovana tomografija su metode bez mogućnosti direktne vizualizacije zglobne hrskavice, suženje zglobnog prostora je samo indirektan znak zglobne destrukcije, nema evaluacije ranih promena na hrskavici.

Mnogo objektivniji prikaz inflamatornih događanja u artrozi mogu biti pribavljene pomoću tehnika kao što su nuklearna magnetna  rezonanca,  artroskopija  ili pregled  ultrazvukom (artrosonografija).

3. Nuklearna magnetna  rezonanca

Nuklearna magnetna  rezonanca (Magnetic resonance imaging – MRI) obezbeđuje direktne informacije o promenama u različitim tkivima zglaba, stoga je danas prikaladna za osteoartrozu. Zahvaljujući svom superiornom mekotkivnom kontrastu idealna je tehnika za prikazivanje normalne artikularne hrskavice i njenih lezija, odlično prezentujući fisure, defekte koji zahvataju čitavu debljinu hrskavice, kao i signalne promene na preostaloj hrskavici.

Nuklearna magnetna  rezonanca je neosporna metoda za detekciju sinovitisa u artrozi, ali je njena upotreba limitirana visokom cenim pregleda.

4. Artroskopija i artrografija

Metoda direktne vizualizacije zglobne hrskavice je artrografija i artroskopija, koje se ređe koriste u kliničkoj praksi zbog svoje invazivnosti i ograničenih indikacija.

Laboratorijski nalazi

Kod osteoartrita nikada ne postoje pozitivni parametri inflamacije, kao što je ubrzanje sedimentacije eritrocita i povećane vrednosti CRP-a, ali je moguće stepen destruktivnih i inflamatornih promena pratiti koncentracijom biomarkera metaboličke aktivnosti hrskavičnog, sinovijalnog i koštanog tkiva u krvi i urinu.

Biomarkeri

Biomarkeri (biohemijski markeri) su molekuli ili fragmenti matriksa vezivnog tkiva koji se otpuštaju u biološke fluide (krv, urin, sinovijalna tečnost) za vreme procesa tkivnog metabolizma i mogu se meriti immunoassay metodom.

Danas se razvijaju potencijalno specifični biohemijski markeri koji reflektuju kvantitativne i dinamičke promene u remodelovanju zglobnog tkiva, kako reparirajuće, tako i degenerativne. Između različitih potencijalno kliničkih koristi biomarkera, njihova sposobnost da predvide progresiju bolesti u osteoartrozi je značajna, jer je  kliničko i radiološko predviđanje siromašno i limitirano u savremenim dostupnim istraživanjima.

Metaboličke promene u zglobnom tkivu kod artroza uzrokuju promene i u sintezi i u degradaciji molekula matriksa koji se otpuštaju kao fragmenti u zglobnu tečnost, krv i urin gde mogu biti detektovani. Biomarkeri mogu biti komplementarni sa imaging tehnikama u praćenju progresije bolesti.

Preporučuje se merenje i istovremeno praćenje nekoliko markera hrskavice, kosti i sinovijalnog metabolizma, jer udruženost markera reflektuje metabolizam sva tri tkiva dajući bolju sliku patofizioloških promena u osteoartrozi.

1. Biomarkeri metaboličke aktivnosti hrskavičnog tkiva

Kolagen tip II  i nekolageni proteini predstavljaju biomarkere metabolizma hrskavičnog tkiva.

Biomarkeri hrskavičnog metabolizma se dele na pokazatelje hrskavičnog stvaranja i pokazatelje hrskavične razgradnje.

Biomarkeri hrskavičnog stvaranja (sinteze) su proizvodi hondroblasta i nastaju tokom sinteze:

1. hrskavičnog kolagena – fragmenti prokolagena tip II (karboksi terminalni propeptid tipa II prokolagena i amino terminalni propeptid tipa II prokolagena – PIICP i PIINP) i

2. matriksa hrskavičnog tkiva –  CS epitopi agrekana (846, 3-B-3, 7-D-4).

U markere hrskavične razgradnje ubrajaju se produkti  degradacije kolagena tip II, i to:

– helix II

– C  i   N terminalni aminokiselinski delovi telopeptidne strukture (CTX, NTX),

– njihove poprečne veze piridinolin (PYD) i deoksipiridinolin (DPD)

– kolagen tip XI, i kolagen tip IX.

Nekolageni proteini koji prikazuju hrskavičnu razgradnju su:

– fragmenti agrekana koji sadrže izomerizirane rezidue,

-fragmenti proteinske ovojnice agrekana (neoepitopi u G1-G2 interglobularnom domenu),  KS epitopi (5-D-4, AN9P1).

Tip II kolagen

U osnovi oštećenja hrskavice je degradacija kolagena tip II, najznačajnije komponente hrskavičnog tkiva.

Tip II kolagen je protein koji ima strukturu visoko homolognu kolagenu tip I (ima trostruku helikoidnu srukturu sa kratkim telopeptidima na oba kraja, takozvanim N i C telopeptidama) i kao i on sintetiše se u proformi.

Nastaje iz prokolagena tip II koji je 50% duži molekul od konačnog proteina. Njegovi fragmenti, terminalni amino i karboksi peptidi, prokolagen tip II C–terminalni propeptid (RIICP) i prokolagen tip II N–terminalni propeptid (PIINP) su markeri izgradnje hrskavice.  Fragmenti kolagena tip II, C i N terminalni aminokiselinski delovi telopeptidne strukture (CTX, NTX), helix-II, kao i piridinolin (PYD) i deoksipiridinolin (DPD) su markeri razgradnje hrskavice. Helix-II je degradacioni fragment trostrukog heliksa, kao što je CTX-II  degradacioni fragment C telopeptida.

Pri degradaciji ekstracelularnog matriksa hrskavice fragmenti kolagena tip II se mogu naći u serumu i urinu, a njihove izmerene koncentracije mogu biti pokazatelji kataboličnih promena u hrskavici. Degradacija tip II kolagena povlači za sobom različite enzimske procese uključujući primarno kolagenaze, koje prijanjaju i seku trostruki heliksni region tip II na pojedinačnom mestu između 778 i 776, stvarajući dva fragmenta.

Od nedavno možemo koristiti  immunoesej za detekciju degradacionih fragmenata tipa II kolagena – C telopeptid fragment (CTX-II) ili tipa II kolagen helikoidnog peptida (Helix-II). Koriste se antitela koja prepoznaju bilo koji od dva neo-epitopa nastala pod dejstvom kolagenaza u trostrukom helix području. Povećeni urinarni nivoi  CTX-II i Helix-II objavljeni su kod pacijenata sa kolenom osteoartrozom i aktivnim reumatoidnim artritisom (RA).

Zna se da povećeni nivoi urinarnog CTX-II i hijaluronske kiseline predviđaju radiološku progresiju u osteoartritisu kuka, kao i da pacijenti sa ranim RA nakon tromesečne bazične terapije imaju smanjenje urinarnog CTX-II. Jednokratno merenje hijaluronske kiseline u serumu ili promene u urinu za kratko vreme u nivou CTX-II mogu identifikovati bolesnike sa visokim rizikom za progresiju steoartritisa. Takođe je dokazano da CTX-II, glucosyl-galactosyl pyridinoline (Glc-Gal-PYD), i tip III kolagen N-terminalni propeptid (PIIINP) mogu biti korisni markeri jačine bolesti u bolesnika sa osteoartrozom, jer njihovi nivoi  signifikantno koreliraju sa gubitkom hrskavice. Istarživanja su utvrdila da su niski serum nivoi PIINP ili visoki urinarni CTX-II udruženi sa brzom zglobnom destrukcijom tokom jednogodišnjeg perioda, upoređujući sa radiografijom i/ili artroskopijom zgloba

2. Biomarkeri metaboličke aktivnosti sinovijalnog tkiva

Biomarkeri metaboličke aktivnosti sinovijalnog tkiva su kolagen tip III i nekolageni proteini.

Markeri izgradnje su fragmenti prokolagena tip III, prokolagen tip III N–terminalni propeptid (PIIINP) i prokolagen tip III C–terminalni propeptid (PIIICP).

Markeri razgradnje su fragmenti kolagena tip III,  N- i C-telopeptidi kolagena III, piridinolin (PYD) i glucosyl-galactosyl-pyridinolin – glikolizirani, analog PYD (Glc-Gal-PYD).

Nekolageni proteinski marker sinovitisa je hijaluronat (hijaluronoska koselina), visokomolekularni glikozoaminoglikan. U kompleksu sa ostalim proteinima hijaluronat obezbeđuje viskoznost sinovijalnoj tečnosti, štiti hrskavicu od gubitka proteoglikana i sprečava migraciju zapaljenskih ćelija  u zglobni prostor.

Preporučeno je nekoliko markera za procenu sinovitisa u osteoartritisu i reumatoidnom artritisu (RA). Oni, koji uključuju serum C reaktivni protein (CRP), hyjaluronsku kiselinu (HA) i tip III kolagen N-terminalni propeptide (PIIINP) nisu izrazito specifični za sinovijalno tkivo, široko su rasprosranjeni i  njihovi nivoi rastu i u drugim okolnostima, uključujući sklerodermu. Pokazano je da je glucosyl-galactosyl pyridinoline (Glc-Gal-PYD) poprečna veza kolagenih molekula prezentovana u humanom sinovijalnom tkivu odakle se otpušta za vreme destukcije in vitro. Nije nađena u koštanom, hrskavičnom i drugim mekim tkivima. Preliminarni podaci in vivo indikuju povećanje nivoa urinarnog Glc-Gal-PYD u pacijenata sa RA, ali ne i u pacijenata sa Paget’ ovom bolešću, koja koreliše sa širenjem koštanih erozija procenjeno korišćenjem rendgen zraka.

Urinarna ekskrecija Glc-Gal-PYD je povećena kod osteoartroze kolena i kuka. Dobijeni nivoi pokazuju jaču korelaciju sa simptomima osteoartritisa nego markeri koštanog i hrskavičavog tkiva.

3. Biomarkeri metaboličke aktivnosti hrskavice i sinovijalnog tkiva

Biomarkeri metaboličke aktivnosti hrskavice i sinovijalnog tkiva su:

– Oligomerni protein matriksa hrskavice – COMP (Cartilage Oligomeric Matrix Protein),

– humani glikoprotein hrskavice (YKL-40),

– matriksne metaloproteinaze (MMP): kolagenaze, stromelizini, želatinaze, membranski tip metaloproteinaza i  tkivni inhibitor metaloproteinaza (TIMP).

Oligomerni protein matriksa hrskavice – COMP (Cartilage Oligomeric Matrix Protein)

Oligomerni protein matriksa hrskavice – COMP (Cartilage Oligomeric Matrix Protein)   je nekolageni protein matriksa artikularne hrskavice. Molekul je pentamer sa molekulskom masom od 435 kDa koji sadrži pet identičnih disulfidno vezanih podjedinica. Sintetišu ga hondrociti i sinovijalne ćelije posle aktivacije proinflamatornim citokinima. COMP je u veoma malim količinama detektovan i u tetivama, meniskusima, ligamentima i sinovijalnoj membrani, ali  ne može biti detektovan u drugim organima koji su bogati hrskavicom, kao što su pluća i bronhije.

Ovaj protein ulazi u sastav kolagena tip II, stimuliše i reguliše fibrilogenezu i stabilizuje kolagenu mrežu u hrskavičavom tkivu. Koristan je kao marker rane destrukcije hrskavice, jer se prvi oslobađa pri kidanju kolagene mreže što rezultira deteriorizacijom hrskavice.

Proces afekcije zglobne  hrskavice može da se prati merenjem matriks proteina ili njihovih fragmenata koji se otpuštaju u cirkulaciju. Biomarkeri takođe reprezentuju potencijalan alat za monitoring efekata u tretmanu tkiva. Na primer, terapeutska intervencija ima za cilj da smanji zglobno oštećenje, npr. blokada TNF alfa u bolesnika sa RA normalizuje serum COMP nivoe. U drugim studijama, serum COMP se koristi kao prognostički indikator i marker za buduće zglobno oštećenje, kao što je preporučeno za osteoartrozu i RA.

Povećanje serumskog i urinarnog nivoa COMP su opisana u pacijenata sa osteoartritisom i mogu da budu prognostički marker progresije bolesti. Koristeći validni MRI skor, signifikantna korelacija je nađena između skora oštećenja na MRI i dva biohemijska markera, COMP i CTX-II.

Patogeneza osteoartritisa ne uključuje samo hrskavicu, već i kost i sinoviju. Povišene vrednosti COMP i hijaluronske kiseline mogu sugerisati da sinovijalna inflamacija igra centralnu ulogu u patogenezi osteoartritisa. Ključna uloga inflamacije u osteoartrirtisu je podržana histološkim nalazom inflamacije, povišenim nivoom biomarkera vezanim za sinoviju i visokim nivoom pro-inflamatornih citokina u osteoartrotičnim hondrocitima.

Dokazano je da su nivoi serumskog COMP, PIIINP i HA viši kod bolesnika sa osteoartritisom i da ukazuju na povećani sinovijalni i hrskavični metabolizam kod bolesnika sa reumatoidnim artritisom, osteoartritisom i kod pojedinih bolesnika sa psorijaznim artritisom.

Humani glikoprotein hrskavice (YKL-40) 

Humani glikoprotein hrskavice (YKL-40), poznat kao Numan cartilage glycoprotein 39 (HC gp-39 ili GP-39) je glikoprotein sa molekulskom masom od 38-40 kDa. Ima stukturu homologu molekulu hitina, koji čini egzoskelet nekih školjki, rakova i insekata. Značajna mu je uloga u remodelovanju tkiva, uključujući tu i zglobnu hrskavicu.

YKL-40 sintetišu i sekretuju hondrociti i sinovijalne ćelije, ali isto tako i aktivirani makrofagi, fibrociti jetre i ćelije karcinoma debelog creva, dojke, pluća, jajnika i  prostate, kao i ćelije osteosarkoma (MG-63). Biološka funkcija YKL-40 u malignim tumorima je nepoznata, ali je dokazano da ovaj glokoprotein stimuliše rast ćelija vezivnog tkiva  i hemotaksu.

Kod osoba sa zdravom hrskavicom nivo YKL-40 je nizak, dok u uslovima inflamacije ili remodelovanja ekstracelularnog matriksa postoji značajan porast nivoa ovog glikoproteina u serumu. Zbog ovoga YKL-40 može biti marker metabolizma hrskavičavog i sinovijalnog tkova.

Prema literaturnim podacima određivanje nivoa YKL-40 se koristi u istraživanjima ranog reumatoidnog artrita i uznapredovalog osteoartritisa, kao i  artritisa džinovskih ćelija, fibroze jetre,  karcinoma debelog creva, dojke, pluća, jajnika i  prostate.

Nekoliko studija je pokazalo da serum nivoi YKL-40 signifikantno rastu (1,5-3 puta) i kod bolesnika sa RA i sa osteoartritisom i korelišu sa nivoima u  sinovijalnoj tečnosti. Ipak, nivoi YKL-40 su 10-15 puta veći u sinovijalnoj tečnosti nego u serumu, što sugeriše da povećani serum nivoi potiču iz oštećenih zglobova.

Nivo YKL-40 je povećan kod inflamatornih artritisa, a najviši nivo je nađen kod RA. Nakon terapije bazičnim lekovima u RA došlo je do signifikantnog pada nivoa YKL-40 kod bolesnika.

Nivoi ovog biomarkera koreliraju sa markerima sistemske inflamacije, ali su mnogo specifičniji za bolesti zglobova i mogu reflektovati hrskavično i sinovijalno oštećenje. Kod bolesnika u kasnom stadijumu osteoartritisa kolena postoji povišen nivo YKL-40 u serumu, kao i kod bolesnika sa jakom sinovijalnom inflamacijom, što može značiti da je YKL-40 lokalni prognostički marker za zglobnu destrukciju.

4. Biomarkeri metabolizma koštanog tkiva

Kolagen tip I  i nekolageni proteini predstavljaju biomarkere metabolizma koštanog tkiva.

Markeri kostnog metabolizma se dele na pokazatelje kostnog stvaranja i pokazatelje kostne razgradnje.

Markeri kostnog stvaranja ili sinteze su proizvodi osteoblasta i nastaju tokom sinteze:

1. kostnog kolagena – fragmenti prokolagena tip I (karboksi terminalni propeptid tipa I prokolagena i amino terminalni propeptid tipa I prokolagena – PICP i PINP) i

2. matriksa kosti –  osteokalcin (nekolageni protein) i specifična kostna alkalna fosfataza (enzim osteoblasta).

U markere kostne razgradnje ubrajaju se produkti  degradacije kolagena tip I, i to:

– C  i   N terminalni aminokiselinski delovi telopeptidne strukture (CTX, NTX)

– njihove poprečne veze piridinolin (PYD) i deoksipiridinolin (DPD).

Nekolageni proteini koji prikazuju koštanu razgradnju su:

– tartarat rezistentna kisela fosfataza (TRAP),

– koštani sijaloprotein (BSP),

– hidroksiprolin (glavna amino kiselina kolagena)

– kalcijum (Ca)

Kolagen tip I

Kolagen tip I je najzastupnjeniji od svih tkivnih proteina i čini 90% ukupnog kolagena u organizmu. Zajedno sa nekolagenim proteinima kolagen tip I je biomarker metabolizma koštanog tkiva. U markere koštane razgradnje ubrajaju se produkti  degradacije kolagena tip I, i to C i N terminalni aminokiselinski delovi telopeptidne strukture, njihove poprečne veze piridinolin (PYD) i deoksipiridinolin (DPD). Markeri  koštane sinteze su karboksi terminalni propeptid tip I prokolagena i amino terminalni propeptid tip I prokolagena (PICP i PINP).

C-terminalni telopeptid tipa I kolagena – CTX-I

Dokazano je da postoje značajno veće vrednosti parametara koštanog i hrskavičavog metabolizma, CTX-I i CTX-II, kod bolesnika sa erozivnom artrozom šaka i rapidno destruktivnim OA.

Dokazano je da se trogodišnja radiološka progresija osteoartritisa kolena može predvideti jednogodišnjim povećanjem nivoa osteokalcina u sinovijalnoj tečnosti oštećenih zglobova ili smanjenjem nivoa hijaluronske kiseline u serumu, kao i povećanjem nivoa PYD i DPD, koji se nalaze kako u koštanom, tako i u sinovijalnom i hrskavičavom tkivu.

Terapija osteoartritisa

Terapija osteoartritisa se zasniva na smanjenju bolova i održavanju pokretljivosti zglobova. Ukoliko postoji degenerativna bolest kičmenog stuba (diskartroza, spondiloza) ili nosećih zglobova (kuk, koleno, skočni zglob) neophodna je korekcija lošeg držanja tela, smanjenje telesne težine i umerena fizička aktivnost radi jačanja muskulature kako bi se smanjilo opterećenje na sam zglob.

Obavezno treba uključiti u terapiju i odgovarajući oblik fizikalne terapije u konsultaciji sa lekarom.

U slučaju pojave bola i otoka ordiniraju se lekovi iz grupe nesteroidnih antiinflamatornih lekova, koji se piju u dozi koju ordinira lekar.

Lekovi iz grupe hondroprotektora su supstance koje doprinose obnavljanju, očuvanju funkcije, kao i održavanju kvaliteta zdravlja zglobne hrskavice i okolnih struktura. To su preparati koji u većoj dozi sadrže glukozamin-sulfat i hondroitin-sulfat koji su normalni sastojci zdrave hrskavice. Mnogi od ovih preparata sadrže i hijaluronsku kiselinu, kolagen tip 1 i metilsulfonilmetan. Uzimaju se u obliku tableta ne kraće od tri meseca.

Intraartikularna terapija

Kod većih otoka zgloba potrebno je aspirirati (punktirati) tečnost i intraartikularno dati neki od preparata dugodelujućih kortikosteroida. Terapijski pozitivan efekat je veoma brz  na zaustavljanje inflamacije, ali ne i toliko dugotrajan. Aplikacije se mogu ponavljati, ali ne više od tri puta godišnje.

Intraartikularno se aplikuje i hijaluronska kiselina, koja je važna komponenta zdrave sinovijalne tečnosti. Mreža lanaca hijaluronske kiseline predstavlja idealan ćelijski matriks. Primenjuje se u različitim dozama, npr. jednokratno u dozi od 60mg, ili jedanput nedeljno 3 sedmice u dozi od 40mg, ili  jedanput nedeljno 5 sedmica u dozi od 20mg.

Autologna plazma obogaćena trombocitima (A-PRP) je unutrašnji rezervoar faktora rasta iz sopstvene krvi pacijenta. Nakon intraartikularnog davanja dolazi do antiinflamatornog delovanja i aktivacije signalnih ćelija koji pokreću kaskadnu reakciju. Pozitivno deluje na ćelijsku migraciju i diferencijaciju.

Kombinacija hijaluronske kiseline sa biološkim i antiinflamatornim delovanjem krvne plazme bogate trombocitima je preparat Cellular matrix (A PRP – HA). U ovom leku ova dva preparata sinergistički deluju i na taj način dovode do vraćanja homeostaze u zglob, a zaštitom hrskavice pacijenta oslobađaju bola. Knjučna je uloga u sintezi novog matriksa za tkivnu regeneraciju. Nakon vađenja 4ml krvi, posebnim postupkom se dobija autologna plazma obogaćena trombocitima koja se  zatvorenom sistemu meša sa 40mg hijaluronske kiseline. Spremljen preparat se aplikuje pacijentu u zglob i momentalno se stvara ćelijska mreža hijaluronske kiseline u kojoj su dispergovani trombociti. U odnosu na A-PRP, ovaj lek ima značajno veću viskoznost, pa tako i veći efekat na povećanje pokretljivoti i smanjenje bola.

Danas se u terapiji degenerativnih bolesti, kao i povreda tetiva, ligamenata i mišića koristi Orthokin terapijski metod. To je jedinstven način lečenja bolova u zglobovima koji s zasniva na primeni autolognog (sopstvenog) seruma obogaćenog antizapaljenskim proteinima i faktorima rasta  koji se aplikuje u obolelo ili oštećeno tkivo.

Ovaj način lečenja ne koristi ništa drugo osim vlastitih endogenih proteina bolesnika i faktora zalečenja. Protivupalni i regenerativni rezultati su dugo delujući usled  blokiranja vezivanja faktora upale (proinflamatornog citokina – interleukina 1) za ćelije čime se smanjuje oštećenje hrskavice i drugih lediranih tkiva. Faktori rasta podstiču oporavak tkiva,  epitelizaciju, spontano zatvaranje rane, stvaranje vezivnog tkiva i aktivaciju fibroblasta na mestu povrede.

Proces pripreme leka je specifičan. Na početku procesa Orthokin terapije, uzima se krv pacijenta ujutru i obrađuje se pod posebnim uslovima, bez dodataka bilo kakvih hemijskih supstanci. Proces inkubacije,  koji traje 7-9h na 37℃, podstiče ćelije iz krvi pacijenta da proizvode faktore za koje se zna da blokiraja upalu (antagonist interleukin 1 receptora) i faktore rasta u velikoj koncentraciji. Posle procesa inkubacije koncentracija ovih faktora se poveća do 140 puta. Centrifugiranjem krvi izdvaja se serum od svih uobličenih krvnih elemenata i fibrinogena. Tako obrađen serum obogaćen blokatorima upale i faktorima zalečenja vraća se periodično, na 3-7 dana, u obliku injekcija, koje se daju bolesniku pod kontrolom ultrazvuka u bolni predeo pacijenta.

Savremena regenerativna ortopedija primenjuje autolognu transplantaciju tj. transfer matičnih ćelija u lečenju defekata zglobne hrskavice. Koriste se adultne-zrele (delom diferentovane ćelije) matične ćelije uzete od samog pacijenta iz cirkulišuće krvi, koštane srži i masnog tkiva, automatizovanim zatvorenim, sterilnim procedurama, nakon čega su odmah spremne za aplikaciju na oštećeno mesto.